Acne - Tratamento

A acne é uma dermatose inflamatória crônica que afeta cerca de dezessete milhões de pessoas, par¬ticularmente no período da adolescência.

O pico de incidência ocorre na fase da puberdade afetando aproximadamente 85% dos jovens entre 12 e 24 anos. É estimado que 30% deles têm acne de severidade suficiente para necessitar de tratamento. Cerca de 12% das mulheres e 3% dos homens irão continuar a ter acne até os 44 anos de idade.

A acne é uma doença do folículo pilo-sebáceo, onde participam concomitantemente fatores genéticos, hiper¬queratinização folicular, presença da bactéria Propionibacterium acnes e au¬mento da produção sebácea, influenciada por fatores hormonais. Pode ser clas¬sificada em acne primária ou vulgar, e acne secundária como a hormonal, cosmética, escoriada, medicamentosa, solar, entre outros.

A acne vulgar inicia-se no período puberal, acometendo ligeiramente mais mulheres do que homens. Ocorre em todas as raças, embora em menor in¬tensidade nos orientais. Ela é mais grave nos homens e dificilmente ocorre em crianças e idosos. Caracteriza-se ¬pelo aparecimento de comedões, pá¬pulas, pústulas e cicatrizes, principal¬mente na face, tronco e região genital. Geralmente é polimorfa, apresentando várias lesões clínicas ao mesmo tempo.

A etiopatogênese da acne não está totalmente esclarecida, porém, ocorre pela combinação de alguns mecanismos relacionados a seguir:

• Genética. Os fatores hereditários envolvidos com o aparecimento da acne não estão totalmente esclarecidos, mas relacionam-se ao número de receptores nos folículos, influência hormonal, meca¬nismos imunológicos, entre outros.
• Hiperqueratinização folicular. Os folículos envolvidos com o aparecimento da acne apresentam queratinização alte¬rada com corneócitos mais coesos. Esta coesão favorece o tamponamento do folículo, dando início à formação do comedão.

Os fatores que controlam essas mo¬dificações incluem alterações intrínsecas das células epiteliais foliculares, tanto quanto fatores comedogênicos do sebo, como esqualeno e alguns ácidos graxos livres

O sebo é produzido pela glândula sebácea e eliminado para a superfície cutânea. É composto por triglicérides, ceras, ésteres do esqualeno e colesterol. A se¬creção sebácea é controlada pelos hor-mônios androgênicos, cujo principal re¬presentante é a deidrotestosterona. Na pele, a testosterona, sob a ação da 5? ¬redutase transforma-se em deidrotestosterona, vinte vezes mais potente que a testosterona, obtendo melhor ligação com o receptor androgênico da glândula sebá¬cea.

O sebo é irritante para a pa¬rede do folículo além de servir como alimento para o Propionibacterium acnes. Indivíduos com acne têm, além da predisposição, aumento da produção de sebo, colonização bacteriana acentuada e hiperqueratinização folicular. Estes fatores facilitam a formação do comedão, que é a lesão elementar da acne.

O comedão é a lesão inicial da acne e, pode ou não, progredir para outros tipos de lesões clínicas. As pápulas, pústulas, nódulos e cistos são conseqüentes à grande intensidade do processo inflamatório. As cicatrizes decorrem das complicações das lesões inflamatórias, proporcionais à gravidade da acne. Embora se conheçam as características de vários fatores etiopatogênicos da acne há controvérsias a respeito do desencadeante primário que não se sabe se é a seborréia, hiperqueratinização ou ambos. Em conseqüência o tratamento está dirigido a resolver as causas que o produzem. O sucesso terapêutico baseia-se numa harmoniosa relação médico-paciente com laços de respeito e confiança. É necessário histórico completo, com características do quadro, fatores de melhora e piora, tendências familiares, tratamentos ante¬riores e também expectativas.

O tratamento da acne vulgar depende do grau de inflamação e intensidade da mesma. Em geral são usados retinóides e antibióticos tanto tópicos como sistêmicos. O tratamento visa aliviar os sintomas e acelerar o processo de cicatrização das lesões limitando a ação da doença e melhorando a qualidade de vida do paciente.

O grande número de opções de tratamento estão baseados em corrigir um ou mais dos fatores mediadores implicados na patogênese da acne. Os dados comparativos entre várias terapias são limitados e precisam ser estimulados para haver opções cada vez melhores para o tratamento desta alteração.

Antes de entrar na análise do trabalho propriamente dito, faremos algumas considerações sobre os principais ativos em questão:

Os retinóides são os medicamentos mais importantes no tratamento da acne e também na manutenção da melhora clínica. Eles são efetivos em diminuir os comedões mas também reduzir lesões pápulo pustulares. Este efeito é decorrente não só da própria diminuição das lesões elementares, eles também regulam a expressão dos receptores “Toll like” e diminuir a inflamação. Os retinóides tópicos prolongam as remissões das lesões inflamadas por evitar a formação do comedão que é a lesão básica para o início do processo inflamatório.

Seu potencial comedolítico, inibição da formação do microcomedo, poder antiinflamatório (destacando-se as medicações de 3ª geração como o adapaleno e sua capacidade de facilitar a penetração de outras medicações fazem que seu uso seja recomendado em todos os protocolos principalmente aqueles onde há associação com outras drogas. Houve um grande avanço com a descoberta dos retinóides de 3ª geração como o adapaleno que exercem a mesma ação ainda que com menor potencial irritativo aumentando a aderência e satisfação dos pacientes.

O adapaleno é o (6-[3-(1-adamantyl)-4 metaxifenil]-2 ácido naftóico) derivado sintético do ácido naftóico é um novo retinóide muito semelhante ao ácido retinóico. Apresenta propriedades físico químicas distintas como a quimio e fotoestabilidade rigidez estrutural e alta lipofilibilidade. Ao contrário da tretinoina que se liga a todos os subtipos de receptores do ácido retinóico como RXRS e CRABP o adapaleno atua seletivamente sobre o RAR-B e RAR-Y, promovendo a modulação da queratinização celular e também ações anticomedolíticos, comedolítico e antiinflamatórios. Este último efeito ocorre por inibição da atividade da lipoxigenase e do metabolismo oxidativo do ácido araquidônico. Em modelos experimentais com orelhas de roedores se constata que a endomentacina, a betametasona e o adapaleno são potentes inibidores da cascata do ácido aracdônico. A tretinoina não apresenta esta característica.

Recentemente foram descobertos mecanismos adicionais como a inibição da quimiotaxicia dos leucócitos, inibição dos granulócitos polimorfonuclares e antividade anti-AP1. O AP1 é um fator de transcrição induzido pela radiação ultravioleta e fatores de crescimento. É sabido que este fator exerce um papel importante na inflamação e na resposta imune. Comparado com a tretinoina o adapaleno é significativamente mais potente na inibição do AP1.

A atividade antiinflamatória deste retinóide reduz o risco de eritema e irritação cutânea aumentando a aderência e a eficácia ao tratamento.

Griffith e Coutts utilizaram o adapaleno gel 0,1% e tretinoina creme sob oclusão em 25 pacientes por quatro dias. Em ambas as áreas houve um aumento significativo da expressão do CRABP-II MRNA (maior indicador da atividade biológica dos retinóides).

O eritema, a espongiose e a hiperplasia epidérmica foram mais freqüentes na área tratada com tretinoina. Este estudo foi importante, pois dissocia a atividade terapêutica dos efeitos colaterais. O adapaleno foi aprovado pelo FDA em 1996 e atualmente se comercializa nas apresentações gel creme e loção a 0,1%. Quando se compara a isotretinoina (em um estudo que incluía 80 pacientes com uma duração de doze semanas) o adapaleno tem eficácia semelhante ainda que sem irritação cutânea.

Em estudos comparativos com outros retinóides o adapaleno provoca menor irritação, e melhor tolerância. Muitos estudos comparam o adapaleno a tretinoina e através da metaanálise cinco estudos foram conduzidos envolvendo 900 pacientes com acne após doze semanas de tratamento nota-se que as duas substâncias são igualmente eficazes em reduzir o número total de lesões de acne, porém o adapaleno é mais rápido e com menos efeitos colaterais.

Um dos motivos de causar menor irritação ocorre porque o adapaleno tem atividade antiinflamatória. Em vários estudos em que se comparou a tolerância do adapaleno 0,1% com o ácido retinóico 0,025% gel quanto ao início da ação (velocidade de redução de lesões e impacto na qualidade de vida). Ambos os índices foram favoráveis ao adapaleno. Uma das explicações para sua maior rapidez no tratamento da acne seria sua atividade antiinflamatória intrínsica.

Agentes antibacterianos

As espécies de microorganismos que colonizam o folículo sebáceo são bactérias não patogênicas como o Propionibacterium acnes, staphylococcus micrococcus ) leveduras lipofílicas e o parasita do folículo piloso: demodex folliculorum.

Propionibacterium acnes é um anaeróbico difteróide debilmente gram positivo predominante e participativo na etiologia da acne inflamatória também etapas na formação de comedões. Esta bactéria desencadeia resposta imune do tipo hipersensibilidade retardada, humoral ou ambas. Os produtos podem ser diretamente proinflamtórios e incluem proteases, lipases, hyaluronidases e fatores quimiotáticos para neutrófilus, linfócitos e macrófagos.

O Propionibacterium acnes une-se aos receptores toll like 2 TLR2 sobre macrófagos, monócitos e polimorfonucleares que rodeiam a unidade pilosebácea e estimulam a liberação de citocinas proinflamatórias incluídas IL-8, IL-12 e fator de necrose tumoral alfa TNF-a

Também se identificaram outras interleucinas IL-1aIL-B, IL-6 e recentemente IL-10 e IL-12. Algumas citocinas como IL-1a podem atuar como desencadeantes no processo inflamatório.

Há uma correlação entre a redução do número de bactérias e a melhoria clínica da acne nos pacientes tratados com agentes antimicrobianos.

O mecanismo de ação dos antibióticos está centrado na destruição do Propionibacterium acnes e na redução da capacidade dos microorganismos de gerar citocinas proinflamatórias.

Os antibióticos tópicos reduzem a população do Propionibacterium acnes no duto pilo-sebáceo, tem efeito comedolítico discreto e reduzem a produção de interleucinas pela bactéria. Eles também têm ação antiinflamatória suprimindo a quimiotaxia leucocitária.

Em geral os antibióticos tópicos são bem tolerados e tem poucos efeitos colaterais.

Os antibacterianos tópicos mais utilizados no tratamento da acne leve e moderada são os antibióticos: eritromicinas (macrolídeo), clindamicina lincosamida e o bacteriostático peróxido de benzoila.

Clindamicina

Pertence ao grupo das lincosamidas e em geral é empregada na forma de fosfato ou cloridrato a 1% em solução ou gel. Elimina a Propionibacterium acnes reduzindo a quantidade de ácidos graxos livres inibindo a quimiotaxia dos leucócitos.

Foram realizados muitos trabalhos tanto in vitro como in vivo comparando a eficácia dos diversos medicamentos antibacterianos tópicos. Gares e Kligman comparam a eficácia do fosfato de clindamicina 1% e gel de peróxido de benzoila 6% sendo o último mais eficaz. Cumliffe compara em um estudo duplo cego a combinação de fosfato de clindamicina 1% e gel de peróxido benzoila 5% contra clindamicina duas vezes ao dia como monoterapia sendo mais eficaz a combinação com menor resistência bacteriana.

Comparação realizada por Leyden mostra que a combinação de clindamicina 1% com peróxido de benzoila 5% com clindamicina isolada é mais eficaz após a segunda semana de tratamento. Vários estudos comparam a combinação de clindamicina 1% e tretinoina 00,25% com cada um dos componentes separados e concluem que juntos foram mais efetivas tanto em lesões inflamatórias como não inflamatórias. Combinadas as substâncias tiveram ação mais rápida. Os efeitos colaterais foram maiores no grupo com a tretinoina isolada.

A resistência aos antibióticos é um problema mundial emergente. A disseminação do uso da eritromicina tópica contribuiu para o crescimento desta resistência e para o aparecimento de patógenos mais agressivos. Em 1989, Eady e Col reportaram resistência do Propionibacterium acnes a eritromicina em 51% dos pacientes tratados com a mesma.

O uso da clindamicina tópica é bem tolerado e tem ótima performance.

Ela aparece no soro em pequenas doses depois do uso tópico e é excretada rapidamente em pacientes saudáveis.

Após seu uso continuado ela é encontrada no comedão, atestando sua penetração no folículo. Também foi observado que ela diminui a quantidade de ácidos graxos livres o que está relacionado com a diminuição bacteriana.

A combinação de retinóides e antibióticos tópicos tem se mostrado efetiva na análise de protocolos. O mecanismo de ação das drogas é complementar. Retinóides são comedolíticos e antiinflamatórios e os antibióticos são antimicrobianos antiinflamatórios e levemente comedolíticos.

Esta complementatividade pode explicar os resultados mais rápidos e melhores em relação ao tratamento da acne.

O propósito deste artigo é discutir e comentar o trabalho Efficacy and tolerability of combined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and clindamycin: a multicenter, randomized, investigator-blinded study.

O estudo foi multicêntrico randomizado, cego para avaliar a eficácia e tolerabilidade do gel de adapaleno a 0,1% mais clindamicina comparado com 0,1% de clindamicina isolada para o tratamento de acne leve e moderada.

Foram selecionados homens e mulheres com pelo menos 12 anos, apresentando acne leve e moderada. O grau de severidade foi de 2 a 8 de acordo com o “Leeds Revised Acne Grading System”. Eles tinham de 10 a 50 lesões inflamadas (não mais do que 3 nódulos ou cistos), e 20 a 150 lesões não inflamadas. Nenhum paciente estava fazendo outro tratamento e as mulheres não poderiam estar grávidas ou amamentando. Os pacientes foram randomizados para receber adapaleno 0,1% ou adapaleno veículo 1 x ao dia por 12 semanas. Todos os pacientes também usaram clindamicina 1% 2 x ao dia.

Os pacientes aplicaram a clindamicina pela manhã e a noite, e metade do grupo também passava adapaleno 0,1% ou veiculo do adapaleno durante 12 semanas.

- Nas visitas os pacientes eram avaliados de acordo com o número de lesões não inflamatórias e inflamatórias. Cada grupo de lesões era contado separadamente. Também eram avaliados pelo grau global de acne segundo o “Leeds Revised Acne Grading System”. A tolerância em relação a eritema, descamação, ressecamento e queimação também eram avaliadas segundo uma escala de 0 a 3. Foram selecionados 249 pacientes dos quais 217 (87,1%) completaram o estudo.

Os resultados mostraram o adapaleno gel 0,1% combinado com a clindamicina 1% promove resultado clínico mais rápido e significativo quando comparado a clindamicina isolada. A redução das lesões inflamatórias foi duas vezes maior no grupo do adapaleno do que no grupo com clindamicina isolada após 12 semanas de tratamento.

Além disso, a resolução clínica da acne como um todo foi mais rápida e melhor, comparada com a clindamicina isolada. Houve maior diminuição do número global de lesões, tanto das inflamatórias, como não inflamatórias no grupo da adapaleno associado com clindamicina quando comparado a clindamicina sozinha. O adapaleno em combinação com clindamicina foi bem tolerado. A intensidade e duração do eritema foram iguais nos dois grupos, enquanto a queimação, ardência e descamação foram mais importantes no grupo com adapaleno do que com a clindamicina.

Comentário

Baseados no complexo mecanismo da etiopatogênese da acne sabemos que o tratamento combinado tende a ser mais eficaz e duradouro

A associação de retinóides e antibióticos é interessante, pois age diretamente em pelo menos quatro fatores provocativos da acne, tais como: hiperqueratinização folicular, produção excessiva de sebo, crescimento bacteriano e inflamação.

Este estudo foi desenhado para comparar a resposta clínica ao tratamento isolado com clindamicina 1% ou combinado com adapaleno 0,1%.

Os resultados apontaram que a melhora global e também das lesões inflamadas e não inflamadas foi superior com o tratamento combinado de clindamicina 1% e adapaleno 0,1%.

Os retinóides são agentes comedolíticos muito efetivos para o tratamento da acne.

Eles normalizam a hiperqueratinização folicular que ocorre na acne prevenindo a formação do microcomedão. Além disso, o retinóide também apresenta atividade antiinflamatória através de mecanismos de imunomodulação. (A ação específica na lesão elementar (microcomedão) é fundamental para diminuir o processo inflamatório).

Os retinóides tópicos têm sido utilizados para o tratamento da acne há cerca de trinta anos. O primeiro retinóide utilizado foi a tretinoina seguido pelo retinol (vitamina A) retinaldeido e isotretinoina. A terceira geração de retinóides trouxe modificações na molécula principal resultando em substâncias como o adapaleno e tazaroteno.

Tanto os comedões (não inflamados) como as lesões inflamadas diminuíram, mas com a combinação de tratamento (antibiótico e retinóide) quando comparado com um ou outro de forma isolada.

Através da normatização da queratinização o retinóide tópico melhora a penetração de outros agentes e, portanto potencializa a ação antibacteriana.

Neste estudo os resultados mostram claramente o benefício da associação das duas substâncias. Houve melhora mais significativa das lesões não inflamadas, daquelas inflamadas e também da acne como um todo.

A associação da medicação (clindamicina e adapaleno) permitiu resultados mais rápidos e poucos efeitos colaterais.

A irritação com o adapaleno mais clindamicina foi discretamente maior mas sem relevância no resultado final. Na minha prática clínica costumo fazer associação do retinóide tópico adapaleno e antibiótico tópico (clindamicina).

Observo que há vantagens em associar o efeito comedolítico e antimicrobiano e potencializar a ação antiinflamatória.

A associação das substâncias permite um clareamento mais rápido com efeitos globais sobre a pele devido à normalização da queratinização e diminuição de comedões.

Isoladamente o antibiótico é mais lento e praticamente não age nos comedões enquanto o retinóide age pouco nas pústulas e provoca irritação.

A combinação das drogas é simples e promove resultados mais rápidos e melhores. Percebemos que a tendência no tratamento da acne é cada vez mais fazer associações para potencializar efeitos.

Além disso, é possível diminuir o tempo de uso dos antibióticos e evitar o risco de resistência. Os estudos, como este em questão, controlados e bem conduzidos são importantes para embasar os resultados terapêuticos e prosseguir na busca do melhor custo benefício para o nosso paciente.

Referências:

1. Efficacy and tolerability of combined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and clindamycin: a multicenter, randomized, investigator-blinded study. – .Iohn E. Wolf .Ir, MA, David Kaplan, MD, Stephen J. Kraus, MD, Keith H. Loven, MD, Toivo Rist, MD Leonard J. Swinyer, MD. Michael O. Baker, BSc,g Yin S. Liu, PhD, and Janusz Czernielewski, MD Houston, Texas; Overland Park, Kansas; Atlanta, Georgia; Goodlettsville and Knoxville, Tennessee; Salt Lake City, Utah; Cmnbury, New Jersey; and Sophia Antipolis, France.

2. Is combined oral and topical therapy better than oral therapy alone in patients with moderate to moderately severe acne vulgaris? A comparison of the efftcacy and safety of lymecycline plus adapalene gel 0.1%, versus lymecycline plus gel vehicle – William J. Cwlliffe, MD, FRCP,a Jean Meynadier, MD,b Mohsen Alirezai, MD,b Sheru A. George, MD, FRCP,C Ian Coutts, MD, MRCP,C Diane I. Roseeuw, MD, PhD,d Jean Pierre Rachem, MD,d Philippe Briantais, MSc," Farzaneh Sidou, PhD," and Pascale Soto, MRPharmS" - Leeds and Arnersharn, United Kingdorn; Montpellier and Sophia Antipolis, France; and Brussels, Belgiurn 3. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris – James J. leyden, MD Philadelphia, Pennsylvania.

4. Cumulative irritancy comparison of adapalene gel 0.1% versus other retinoid products when applied in combination with topical antimicrobial agents – Barbara Brand, Richard Gilbert, PhD, Michael D. Baker, BSc, Michel Poncet, MSc, Alan Greenspan, MD Katleen Georgeian, and Andrew-Marc Soloff, MSc. Paramus and Cranbury, New Jersey; and Sophia Antipolis, France

Dra. Denise Steiner
CRM 36.505 - SP
Médica formada pela USP
Especialista em Dermatologia pela SBD
Professora Titular Chefe do Serviço de Dermatologia da Universidade de Mogi das Cruzes Coordenadora do Departamento de Cosmiatria da Sociedade Brasileira de Dermatologia - Regional de São Paulo Coordenadora do Departamento de Cosmiatria da Sociedade Brasileira de Dermatologia - Regional de São Paulo Delegada Brasileira do Colégio Ibero Latino-americano de Dermatologia- CILAD

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